再発・難治性血液がん患者で完全寛解60%…主要な免疫毒性は確認されず
イエスカルタ・キムリアの初期臨床と比べ安全性で差別化に期待…12月に高用量試験の結果を公表
「奇跡の抗がん剤」と呼ばれるCAR-T細胞療法は血液がん治療のパラダイムを劇的に変えたが、再発と免疫毒性は依然として解決すべき課題として残っている。HLBイノベーション(024850)の米国子会社ベリスモ・セラピューティクスが開発中の次世代CAR-T療法「SynKIR-310」が、この限界に挑んでいる。既存治療後に再発、または効果が得られなかった血液がん患者において60%の完全寛解率を記録し、代表的な免疫毒性は観察されなかった。
今回の臨床には高齢の高リスク患者が含まれた。既存の承認済みCAR-T療法の初期臨床では相当数の患者に免疫毒性が発生したのに対し、SynKIR-310は抗腫瘍反応とともに主要な免疫毒性が発生しないという結果を得た。来る12月には、投与量を大幅に引き上げた追加臨床の結果が公開される。
高齢・高リスクの血液がん患者で完全寛解60%
米国血液学会（ASH）が今月4日（現地時間）に公開した臨床第1相の抄録によると、ベリスモは再発性・難治性のB細胞非ホジキンリンパ腫患者6名にSynKIR-310を投与した。患者は最低2回の既存治療を受けており、年齢中央値は72歳だった。全員が3～4期の進行性リンパ腫患者であり、攻撃性リンパ腫患者3名すべてにおいて、治療が困難なダブルヒット・トリプルヒットの遺伝子異常が確認された。
効能評価が可能な5名中4名に治療反応が見られ、3名はがんの兆候が確認できない完全寛解（CR）に達した。完全寛解した患者のうち1名は、12カ月時点でも反応を維持している。
安全性の結果も注目に値する。投与患者6名全員において、CAR-T療法の代表的な副作用であるサイトカイン放出症候群（CRS）や免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）は発生しなかった。用量制限毒性（DLT）や治療関連の重大な有害事象も報告されていない。グレード4の好中球減少症と白血球減少症がそれぞれ1名ずつに見られた。
CAR-T療法は高い抗がん効果がある一方で、免疫毒性の負担が大きかった。ギリアド・サイエンシズのイエスカルタ（Yescarta）で実施されたZUMA-1の臨床第1相では、患者7名中6名にCRSが発生し、4名にグレード3以上の神経毒性が現れた。ノバルティスのキムリア（Kymriah）の開発過程で行われたCTL019の初期研究でも、患者28名中5名に重症のCRSが、11名に神経学的な有害事象が報告された。
臨床ごとの患者構成や評価基準が異なるため直接的な比較には限界があるが、SynKIR-310は既存の承認済みCAR-T療法の初期研究で認められた主要な免疫毒性が観察されず、安全性において差別化の可能性を示した。
現代車証券のキム・ヒョンソク研究員は「高齢患者に投与したにもかかわらず、CRSや神経毒性（ICANS）がグレード1すら観察されなかった点は最もポジティブだ」とし、「完全寛解まで確認された中で主要な免疫毒性が発生しなかったことは、既存のCAR-T療法とは差別化される初期結果だ」と評価した。
同氏は、ASHでの口頭発表に選定されたことも、こうした安全性に関する結果が注目されたためだと解釈した。効能面でも初期の可能性を確認しただけに、今後のコホート3の結果とリンパ腫の亜型別の治療反応を通じて、既存の承認済み治療薬との差別化可能性をさらに評価できるだろうとの見方を示した。
今後の臨床で抗がん効果と低い免疫毒性が再現されれば、KIR-CARは既存のCAR-T療法における最大の懸案の一つであった安全性の問題に、新しい解決策を提示できる可能性がある。
免疫反応を抑えるKIR-CAR…10億個の高用量試験へ
ベリスモが開発するKIR-CARは、既存のCAR-Tとは受容体の設計方式が異なる。がん細胞を認識する部位とT細胞の活性化信号を分離し、ナチュラルキラー（NK）細胞のシグナル伝達タンパク質「DAP12」を活用する。ベリスモは、このようなマルチチェーン受容体の設計により、抗腫瘍活性を維持しながら過度な免疫反応を抑えることを目標としている。
ベリスモが以前に公開した前臨床研究でも、KIR-CARの技術的な違いが確認された。昨年のASHで発表された動物実験では、SynKIR-310は既存のシングルチェーンCAR-Tよりも低用量で迅速かつ強力な腫瘍抑制効果を見せた。実験13日目における既存のシングルチェーンCAR-T対照群のサイトカイン数値は、SynKIR-310などのKIR-CAR治療群と比較して、IFN-γが37倍、TNF-αが27倍、IL-2が17倍高かった。ベリスモは今年のASHでも、両技術を直接比較した追加の前臨床結果を発表する予定だ。
今回の臨床で投与したT細胞は、最初の用量群が1億個、2番目の用量群が3億個である。米国食品医薬品局（FDA）が承認したイエスカルタの最大投与量は2億個、キムリアの成人リンパ腫投与範囲は6,000万～6億個である。製品ごとに細胞数の算出方式や特性には違いがあるが、SynKIR-310は既存の承認済み治療薬の用量範囲と一部重複する水準で、主要な免疫毒性が観察されなかった。
次の試験台は、10億個を投与する3番目の用量群である。前回の3億個より約3.3倍多い細胞を投与し、抗腫瘍効果と免疫毒性の発生有無を確認する。
キム研究員は「既存のCAR-T療法は、投与量を増やしても効能が大幅に向上するわけではなく、毒性の負担が大きくなる傾向がある」とし、「SynKIR-310は現在まで主要な免疫毒性が観察されていないだけに、高用量でさらに深い治療効果を確認できるかが重要だ」と述べた。
また、濾胞性リンパ腫や辺縁帯リンパ腫など一部の亜型では、既存の承認済みCAR-T療法も高い反応率を示すだけに、患者ごとの治療反応やコホート3の追加データを確認する必要があると付け加えた。
ベリスモは、来る12月13日のASH正規口頭発表において、コホート3の追加臨床結果と薬物動態・薬力学（PK/PD）の分析資料を公開する予定である。投与量を10億個に引き上げた患者の安全性と抗腫瘍反応、治療細胞の体内増殖・持続性に関する追加データに関心が集まっている。
