复发/难治性血液癌患者完全缓解率达60%……未发生主要免疫毒性
预期在安全性上较Yescarta、Kymriah早期临床表现更优……12月将公布高剂量临床结果
被称为“奇迹抗癌药”的CAR-T细胞疗法虽然改变了血液癌的治疗格局，但复发和免疫毒性仍是亟待解决的挑战。HLB Innovation(024850)的美国子公司Verismo Therapeutics正在开发的下一代CAR-T疗法“SynKIR-310”正在向这一瓶颈发起挑战。在既往治疗后复发或无效的血液癌患者中，该疗法实现了60%的完全缓解率，且未观察到典型的免疫毒性。
此次临床试验包含了高龄高危患者。与既往获批CAR-T疗法在早期临床中出现相当比例免疫毒性的情况不同，SynKIR-310在获得抗肿瘤反应的同时，未出现主要免疫毒性。今年12月，将公开大幅提高给药剂量的追加临床结果。
高龄高危血液癌患者完全缓解率达60%
根据美国血液学会（ASH）于本月4日（当地时间）公开的临床一期摘要，Verismo对6名复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者进行了SynKIR-310给药。患者均至少接受过两次既往治疗，年龄中位数为72岁。所有患者均为3-4期进展期淋巴瘤，且3名侵袭性淋巴瘤患者均被确认存在治疗难度极大的双重打击（Double-hit）或三重打击（Triple-hit）基因异常。
在5名可评估疗效的患者中，4名表现出治疗反应，3名达到癌症迹象消失的完全缓解（CR）。其中1名完全缓解患者在12个月时仍维持疗效。
安全性结果同样引人注目。6名受试者均未发生CAR-T疗法典型的副作用——细胞因子释放综合征（CRS）及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。未报告剂量限制性毒性（DLT）或治疗相关的严重不良反应。仅各有1名患者出现4级中性粒细胞减少症和白细胞减少症。
CAR-T疗法在展现强效抗癌效果的同时，免疫毒性负担一直较大。在吉利德科学旗下Yescarta的ZUMA-1临床一期中，7名患者中有6名发生CRS，4名出现3级以上神经毒性。诺华在开发Kymriah的过程中进行的CTL019早期研究中，28名患者中有5名报告严重CRS，11名出现神经系统不良反应。
虽然由于各临床试验的患者构成和评估标准不同，难以直接对比，但SynKIR-310未观察到既往获批CAR-T疗法早期研究中出现的主要免疫毒性，证明了其在安全性方面的差异化潜力。
现代车证券研究员金贤锡评价称：“即便是在高龄患者身上给药，连1级的CRS和神经毒性（ICANS）都未观察到，这一点最为积极。在确认完全缓解的同时未发生主要免疫毒性，是区别于现有CAR-T疗法的早期成果。”
他解读称，SynKIR-310入选ASH口头报告正是因为上述安全性结果备受关注。鉴于其在疗效方面也确认了早期可能性，预计未来通过队列3（Cohort 3）的结果及不同淋巴瘤亚型的治疗反应，能够进一步评估其与既往获批药物的差异化表现。
如果在后续临床中能持续重现抗癌效果与低免疫毒性的组合，KIR-CAR有望为CAR-T疗法最大的安全痛点提供新的解决方案。
降低免疫反应的KIR-CAR……迈向10亿剂高剂量测试
Verismo开发的KIR-CAR与传统CAR-T的受体设计方式不同。它将识别癌细胞的部分与T细胞激活信号分离开来，并利用自然杀伤（NK）细胞的信号转导蛋白DAP12。Verismo的目标是通过这种多链受体设计，在维持抗肿瘤活性的同时，减少过度的免疫反应。
Verismo此前公开的临床前研究也证实了KIR-CAR的技术差异。在去年ASH发表的动物实验中，SynKIR-310在比传统单链CAR-T更低的剂量下，表现出了更快速、更强效的肿瘤抑制作用。实验第13天，传统单链CAR-T对照组的细胞因子水平较SynKIR-310等KIR-CAR治疗组相比，IFN-γ高出37倍，TNF-α高出27倍，IL-2高出17倍。Verismo计划在今年的ASH上发表直接对比这两种技术的追加临床前结果。
此次临床试验给药的T细胞剂量分别为：第一剂量组1亿个，第二剂量组3亿个。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的Yescarta最大给药量为2亿个，Kymriah针对成人淋巴瘤的给药范围为6000万至6亿个。虽然各产品的细胞数量计算方式和特性存在差异，但SynKIR-310在与既往获批疗法剂量范围部分重叠的情况下，未观察到主要免疫毒性。
下一个测试点是给药10亿个细胞的第三剂量组。该组将比前一组（3亿个）增加约3.3倍的细胞量，以确认其抗肿瘤效果及免疫毒性发生情况。
金研究员表示：“传统CAR-T疗法存在增加剂量并不一定能大幅提升疗效，反而会增加毒性负担的倾向。鉴于SynKIR-310至今未观察到主要免疫毒性，在高剂量下能否确认更深层次的治疗效果至关重要。”
他补充道，由于在滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等部分亚型中，既往获批的CAR-T疗法也表现出较高的反应率，因此需要持续关注各患者的治疗反应及队列3的后续数据。
Verismo计划于12月13日在ASH正式口头报告中公开队列3的追加临床结果以及药代动力学/药效学（PK/PD）分析资料。市场正密切关注将剂量提高至10亿个的患者在安全性、抗肿瘤反应，以及治疗细胞在体内增殖与持续性方面的进一步数据。
