すい臓がん新薬ダラクソンラシブ、生存期間改善も変異別の反応率で議論
FDA審査資料でKRAS変異別の腫瘍反応率の差を確認
全患者の生存期間が改善…G12D選択的阻害薬との併用第3相が進行中
レボリューション・メディシンズ（Revolution Medicines）のすい臓がん新薬「ダラクソンラシブ（Daraxonrasib）」が生存期間の改善成果により米国で承認された中、遺伝子変異別の腫瘍反応の差が新たな争点として浮上している。最近公開された米食品医薬品局（FDA）の審査資料で、一部の変異における反応率が相対的に低く示されたことを受け、患者群別の治療効果や後続薬の競争可能性に関心が集まっている。
レボリューション・メディシンズの株価は8日（現地時間）、6.3%下落した。米国の製薬専門メディア「フィアース・ファーマ（Fierce Pharma）」は9日、FDAが前日に公開した審査資料のKRAS G12D変異患者群の結果をめぐり、将来の競合薬がダラクソンラシブの市場での地位に影響を与える可能性があるという投資家の懸念が反映されたと伝えた。ただし、同報道によると、リーリンク・パートナーズ（Leerink Partners）やジェフリーズ（Jefferies）のアナリストらは生存効果などを根拠に、市場の反応は過剰であると評価した。
ダラクソンラシブは、がん細胞の増殖に関与するRASタンパク質を阻害する経口標的治療薬である。FDAは8月26日、「ラソンク（Rasonque）」という製品名で、過去に1回以上の全身治療を受けたことがあるか、複数の薬剤を併用する全身治療が適さない成人転移性すい臓腺がん患者への使用を承認した。承認対象は特定のRAS変異保有患者に限定されなかった。
承認の根拠となった第3相臨床試験「RASolute 302」は、前治療後に病勢が進行した転移性すい臓がん患者500名を対象に実施された。初回解析における全生存期間の中央値は、ダラクソンラシブ群が13.2ヶ月、抗がん化学療法群が6.7ヶ月であった。FDA審査報告書に収録された6月15日基準の追加追跡解析でも、それぞれ12.4ヶ月と6.8ヶ月となり、新薬群に有利な結果が続いた。FDAは追加解析の結果が初回解析と概ね一致すると評価した。
今回注目を集めたのは、患者を遺伝子変異別に分けて分析した探索的解析である。RASファミリー遺伝子であるKRASの変異のうち、G12Dは全臨床試験参加者の約43%を占め、最大の割合を記録した。この患者群において、腫瘍が一定基準以上縮小した患者の割合を示す客観的反応率は、ダラクソンラシブ群が24%、抗がん化学療法群が10%であった。G12Vではそれぞれ50%と15%、G12Rでは7%と14%であった。
ただし、腫瘍の縮小を測定する反応率と、患者がどれほど長く生存したかを評価する全生存期間は区別して捉える必要がある。会社側がFDAの要請に応じて提出した変異別探索的解析において、G12D患者のハザード比（死亡リスク比）は0.49であり、ダラクソンラシブ群の死亡リスクが抗がん化学療法群よりも51%低く示された。G12Vの死亡リスク比は0.32であり、死亡リスクが68%低かった。両患者群ともに新薬群に有利な生存結果を示したが、サブグループ別の推定値だけで変異間の効果の差が確定したとは言えない。
G12Rの結果については、より慎重な解釈が求められる。死亡リスク比の推定値は0.61と新薬群に有利な方向であったが、95%信頼区間が0.29〜1.30と広く、両群間に差がないことを意味する1を含んでいた。臨床試験全体においてG12R患者は61名にとどまった。したがって、この患者群で生存の改善が確定したと表現したり、低い反応率だけで治療効果がないと結論づけたりすることは困難である。
市場が懸念しているG12Dの競合構図には、レボリューション・メディシンズも直接参入している。同社は審査資料の公開に先立ち、5日にダラクソンラシブと自社のG12D選択的阻害薬候補物質「ゾルドンラシブ（Zoldonrasib）」を併用する第3相臨床試験「RASolute 309」の患者への投与開始を発表した。複数のRAS変異を幅広く阻害する薬剤に、特定の変異を集中的に標的とする薬剤を加え、治療成果を高めようという戦略である。
従来の単独療法研究が前治療後に病勢が進行した患者を対象としていたのに対し、RASolute 309は転移性G12D変異すい臓がんの一次治療として進行する。比較対象はゲムシタビン・ナブパクリタキセル併用化学療法である。同研究では、無増悪生存期間と全生存期間を中心に併用療法の効果を確認し、安全性も評価する。併用療法が標準的な化学療法よりも生存期間を延ばすか、副作用の負担はどの程度であるかが、今後の治療における役割を左右する見通しである。
