胰腺癌新药达拉克ソン拉西布（Daraxonrasib），生存期改善却引发突变反应率争议
FDA审评资料确认KRAS不同突变类型的肿瘤反应率存在差异
全体患者生存期得到改善……针对G12D选择性抑制剂的3期联合试验正在进行中
Revolution Medicines公司的胰腺癌新药达拉克ソン拉西布（Daraxonrasib）凭借改善生存期的成果在美国获批上市，然而其在不同基因突变下的肿瘤反应差异正成为新的争议焦点。美国食品药品监督管理局（FDA）近期公开的审评资料显示，部分突变的反应率相对较低，这引发了外界对不同患者亚群治疗效果及后续药物竞争潜力的关注。
Revolution Medicines的股价在8日（当地时间）下跌了6.3%。美国医药专业媒体Fierce Pharma于9日报道称，针对FDA前一天公开的审评资料中KRAS G12D突变患者群的结果，投资者担忧未来的竞争药物可能会对达拉克ソン拉西布的市场地位产生影响。不过，据同一报道显示，Leerink Partners和杰富瑞（Jefferies）的分析师根据生存获益等数据，认为市场反应过度。
达拉克ソン拉西布是一种口服靶向治疗药，可抑制参与癌细胞增殖的RAS蛋白质。FDA于8月26日以商品名“Rasonque”批准该药上市，用于治疗先前接受过至少一次全身治疗、或不适合接受多药联合全身治疗的成人转移性胰腺导管腺癌患者。获批对象并未限于携带特定RAS突变的患者。
作为批准依据的3期临床试验“RASolute 302”针对500名经既往治疗后病情进展的转移性胰腺癌患者展开。在初步分析中，中位总生存期为达拉克ソン拉西布组13.2个月，化疗组6.7个月。在FDA审评报告中收录的以6月15日为基准的追加随访分析中，两组数据分别为12.4个月和6.8个月，新药组依然保持优势。FDA评估认为，追加随访结果与初步分析结果大体一致。
本次备受瞩目的是按基因突变将患者细分后的探索性分析。在RAS家族基因KRAS的突变中，G12D占比约43%，在所有临床参与者中占比最高。在该患者群中，肿瘤缩小达到或超过特定标准的客观缓解率，达拉克ソン拉西布组为24%，化疗组为10%。在G12V突变中分别为50%和15%，在G12R突变中则为7%和14%。
不过，衡量肿瘤缩小的反应率与评估患者生存时间的总生存期应当予以区分。该公司应FDA要求提交的各突变探索性分析显示，G12D患者的死亡风险比（HR）为0.49，表明达拉克ソン拉西布组的死亡风险比化疗组低51%。G12V的死亡风险比为0.32，死亡风险降低了68%。尽管两组患者均显示出有利于新药组的生存结果，但仅凭亚组的估计值尚不能确切断定不同突变间的疗效差异。
对于G12R的结果则需要更为谨慎的解读。死亡风险比估计值为0.61，虽然朝着有利于新药组的方向发展，但其95%置信区间较宽（0.29~1.30），且包含了代表两组无差异的“1”。在整个临床试验中，G12R患者仅有61名。因此，很难断言该患者群的生存改善已经得到证实，或仅凭较低的反应率就得出该疗法无效的结论。
市场所担忧的G12D竞争格局，Revolution Medicines也正亲自涉足。在审评资料公开前的本月5日，该公司宣布启动达拉克ソン拉西布与自身G12D选择性抑制剂候选药物“Zoldonrasib”联合用药的3期临床试验“RASolute 309”的患者给药。其战略是通过将广泛抑制多种RAS突变的药物与集中靶向特定突变的药物相结合，来提升治疗效果。
与以往主要针对既往治疗后病情进展患者的单药研究不同，“RASolute 309”将在转移性G12D突变胰腺癌的一线治疗中展开。对照组为吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇化疗。该研究将以无进展生存期和总生存期为核心，确认联合疗法的疗效并评估安全性。联合疗法是否能比标准基础化疗延长生存期，以及副作用的负担程度，预计将决定其在未来治疗中的作用。
