韓米薬品（Hanmi Pharmaceutical）が米メルク（MSD）に技術供与した代謝異常関連脂肪性肝炎（MASH）治療薬候補「エピノペグデュタイド（efinopegdutide）」が、肝脂肪の減少に加え、脂肪肝炎と肝線維化も改善し得る根拠が示された。脂肪肝炎治療の核心目標である肝組織の改善を、組織検査を通じて立証した形だ。
6日（韓国時間）に公開された米国肝臓学会（AASLD）の最新研究抄録によると、7mg群では投与52週後、肝線維化が悪化することなく組織検査上の脂肪肝炎解消基準を満たした患者の割合（MASH解消率）が63％に達し、プラセボ群（13％）の約5倍となった。脂肪肝炎が悪化せず、肝線維化が1段階以上改善された患者の割合も52％で、プラセボ群（21％）を上回った。両指標とも統計的に有意な差を示した（各p<0.001）。
肝脂肪の減少から炎症・線維化の改善へ
MASHは、肝臓への脂肪蓄積に加え、炎症と肝細胞の損傷を伴う疾患である。損傷が繰り返されると、瘢痕組織が蓄積する線維化へとつながる。肝脂肪の減少だけでなく、炎症と線維化が改善されたかを個別に確認する必要があるのはこのためだ。
エピノペグデュタイドは、食欲や血糖調節に関与するGLP-1と、肝臓の脂肪代謝に関与するグルカゴンの両方の受容体に作用する。2023年に発表された臨床第2a相では、24週投与後の肝脂肪含量の相対的減少率が72.7％で、セマグルチド（ウェゴビー・オゼンピックの成分）投与群の42.3％を上回った。当時の比較用量はエピノペグデュタイド10mgとセマグルチド1mgであった。
今回の第2b相では、組織検査を通じて脂肪肝炎と肝線維化の改善可否を評価した。組織検査でMASHおよび肝線維化2～3段階が確認された成人381名が参加した。線維化は0～4段階に区分され、4段階は肝硬変に相当する。
参加者はエピノペグデュタイド4・7・10mg、セマグルチド2.4mg、プラセボの5群に無作為割り付けされ、週1回投与を受けた。研究陣は52週時点の肝組織検査結果で効果を評価した。治療前の組織検査を再読影した結果に基づき、指標別に分析した患者数は異なっている。
競合薬より高い数値だが、優位性の判断は時期尚早
セマグルチド2.4mg群のMASH解消率と線維化改善率は、それぞれ53％、25％だった。2.4mgは米国でウェゴビーのMASH治療に推奨される週1回維持用量である。エピノペグデュタイド7mg群は、両指標において数値上、より高い反応率を記録した。
ただし、これを競合薬に対する優位性の証明とみなすには慎重を期す必要がある。セマグルチド群は医師と患者が薬剤の種類を認識するオープンラベル方式で運営された。抄録には、両薬物を直接比較した統計的検定結果も提示されていない。
用量別に異なる効果と副作用
効果が確認された用量は7mgだけではなかった。4mg群もMASH解消率56％、線維化改善率43％で、両指標ともプラセボ比で統計的に有意に高かった。
最も高用量の10mg群は、MASH解消率が61％とプラセボ比で有意に高かったものの、線維化改善率は34％にとどまり、プラセボ群（21％）との差は統計的に意味のある水準に達しなかった（p=0.072）。
副作用も用量ごとに違いがあった。消化器系の副作用は10mg群で最も多く報告された。副作用による投与中止率は10mg群が11％で、他のエピノペグデュタイド用量群（3～4％）やプラセボ・セマグルチド群（各1％）を上回った。
結果を総合すると、7mg群は両指標で数値上最も高い反応率を示し、副作用による投与中止率も10mg群より低かった。研究陣は抄録において、試験した用量の中で7mgが効果とリスクのバランスにおいて最も有利であると評価した。
技術供与資産に加わった組織改善の根拠
MSDと韓米薬品は2020年8月4日、エピノペグデュタイドの開発・製造・商業化に関する独占契約を発表した。当時の契約には契約一時金1000万ドルに加え、開発・承認・商業化の段階別成功報酬（マイルストーン）最大8億6000万ドル、および製品売上に対する二桁台のロイヤリティが含まれた。韓米薬品は韓国国内での商業化オプションを保有する条件となっている。
韓米薬品が今後受領するマイルストーンは、開発・承認・商業化のプロセスにおける契約上の条件充足に依存する。今回の第2b相は、同候補物質が肝脂肪だけでなく脂肪肝炎や線維化も改善できるという根拠を補強した。用量別の効果と副作用データは、MSDが後続の臨床試験で使用する用量を選定する際の重要な根拠となるだろう。
