两处制造设施获FDA VAI判定 处方药新药上市申请重新提交完毕
3年生存率达37.7%…继瑞普替尼（Liprevu）之后备受期待的肝癌新药
HLB（028300）已完成肝癌新药美国食品药品监督管理局（FDA）上市再申请，正准备在美抗癌药市场实现新飞跃。随着此前审查中阻碍获批的中国两处制造设施的质量管理问题得到完善，且后续实地核查顺利完成，长期推进的肝癌新药进军美国市场再次进入视线。
此次重新申报对于上月刚获得胆管癌治疗药“瑞普替尼（Liprevu）”FDA批准的HLB集团而言，具有更加重大的意义。若肝癌新药同样获批，公司将在美国拥有针对不同癌症种类的2种抗癌新药。从等待单一新药获批的阶段，迈向以多款抗癌药为基础扩大全球业务的阶段，市场对企业价值重新评估的期待也随之高涨。
HLB于12日通过自主公告称，美国子公司Elevar Therapeutics已于9日（当地时间）为艾立布林（Ribociclib）与卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）联合疗法作为肝癌一线治疗药物，向FDA重新提交了上市申请。其中艾立布林适用新药上市申请（NDA），卡瑞利珠单抗适用生物制品许可申请（BLA）。
[出处：韩国金融监督院电子公示系统（DART），HLB肝癌新药FDA上市再申请公告]
两处制造设施获VAI判定…FDA官方信函明确解除警告
此次重新申报中最值得关注的部分是FDA对中国恒瑞医药制造设施的后续实地核查结果。鉴于此前的审批审查中曾提出制造及质量管理相关补正要求，两处设施核查的结束是重新推进审批程序的重要进展。
恒瑞医药的金桥原料药制造设施在FDA实地核查中获得了VAI（官方查验意见分类为“无需采取行政或监管行动”）判定。FDA于7月22日发布的官方信函中明确记载，该设施的核查结果被归类为VAI，此前潜在官方通报对象（pOAI）警报已正式解除。FDA同时通报称，经判定该设施符合现行药品生产质量管理规范（cGMP）的可接受状态。
恒瑞医药在7月的官方发布中曾表示：“FDA的补正要求与临床试验数据或安全性、有效性问题无关。”
[出处：美国FDA官方信函，恒瑞医药金桥制造设施VAI判定及pOAI警报解除]
VAI是指在实地核查过程中虽确认存在改进事项，但经判定无需FDA采取正式监管措施，可由企业自主纠正来应对的情况。这一结果表明制造设施相关质量管理担忧有所缓解，但并不意味着单个药品的最终获批。
生产艾立布林制剂的东振（Dongjin）设施同样获得了FDA的VAI判定。HLB于6日宣布恒瑞医药已接到该设施核查结束的通知，Elevar在完成两处制造设施的补正程序后，推进了此次上市再申请。
[出处：HLB官方博客，恒瑞医药东振制造设施获FDA VAI判定相关公告]
《柳叶刀·肿瘤学》刊载临床成果…3年生存率达37.7%
艾立布林与卡瑞利珠单抗联合疗法此前在全球III期临床试验CARES-310中，取得了较现有治疗药物大幅延长生存期的成果。最终分析结果已于去年12月刊载于国际学术期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）。
在针对543名患者的临床试验中，联合疗法的客观中位总生存期为23.8个月，比现有治疗药物索拉非尼的15.2个月长8.6个月。在临床随访期间，死亡风险也比对照组低36%。
该疗法在长期生存率和肿瘤反应上也表现出明显差异。3年生存率为37.7%，高出索拉非尼（24.8%）12.9个百分点；肿瘤体积缩小达到一定标准的患者比例即客观缓解率（ORR）也达到26.8%，是现有治疗药物（5.9%）的4倍以上。
在安全性方面，联合疗法组的高血压等部分不良反应发生率高于对照组。研究团队综合有效性和安全性结果，提出了该联合疗法有望成为晚期肝癌全新一线治疗选择的可能性。
在确认了较现有药物延长生存期及高肿瘤缓解率的基础上，加上此前审查中指出的制造及质量管理问题得到妥善完善，进军美国市场的FDA审批程序由此重新启动。
继瑞普替尼之后再攻肝癌…向美抗癌新药“双雄”体制发起挑战
HLB集团于今年9月通过美国子公司Elevar获得了胆管癌治疗药瑞普替尼（Liprevu，通用名：futibatinib）的FDA批准。目前获批的适应症为既往接受过治疗的FGFR2融合或重排阳性晚期胆管癌。Elevar除此以外，正针对其他晚期实体瘤患者推进II期临床试验，并致力于开发基于特定基因突变、横跨多种癌症类型的“不限癌种”疗法。
在瑞普替尼将治疗领域拓展至其他实体瘤的同时，艾立布林与卡瑞利珠单抗联合疗法则瞄准了患者规模相对庞大的肝癌一线治疗市场。一旦肝癌新药也获得FDA批准，HLB集团将具备在不同癌症领域推进抗癌药商业化的坚实基础。
自1897年东和药品成立以来，在拥有约130年历史的韩国制药产业中，获得美国FDA抗癌新药批准被视为进军全球市场的重要里程碑。若HLB集团的肝癌新药顺利获批，也将作为韩国生物企业在美国抗癌药市场不断拓展业务根基的典范备受瞩目。
在企业价值评估中，临床结果和获批可能性固然重要，实际销售业绩的分量也将日益加重。瑞普替尼适应症的扩展以及肝癌新药的商业化能取得多大成效，将直接左右HLB集团的中长期业绩与业务价值。
HLB在瑞普替尼获批后曾遭遇集中空头交易等剧烈的股价波动。肝癌新药能否获得FDA批准不仅牵动投资情绪，也将对市场供需产生影响，因此此次重新申报不仅是新药研发成果的体现，更是决定市场对该企业评判的关键一步。
FDA重新审查的类型与日程将取决于制造及质量管理相关的补正事项以及既往实地核查结果如何反映到审查中。一旦FDA确定重审类型与目标日程，衡量能否获批的后续时间表也将随之明朗。
随着两处制造设施获得VAI判定并顺利完成上市再 application（重新申报），HLB集团为再次推进肝癌新药进军美国市场奠定了坚实基础。继瑞普替尼之后，第二款抗癌新药能否顺利获得FDA批准成为现实，本次审查能否成为将HLB美国抗癌药业务推向新高度的契机，正吸引着市场的极大关注。
